Les biosimilaires Coll. LIVRE

Les médicaments biologiques et biotechnologiques, de par leur origine, la complexité de leur structure moléculaire et de leur profil d'efficacité sont des produits dont la copie est relativement difficile. Or, comme pour les médicaments chimiques, les médicaments biologiques, et notamment les protéines recombinantes arrivées sur le marché au début des années 1990, ne sont plus couverts par leur certificat de protection ouvrant ainsi la possibilité de soumettre des demandes d'AMM pour la même substance active de référence.

C'est pour répondre à cette nouvelle situation que la Commission européenne a élaboré un statut réglementaire dit "médicament biologique similaire à un produit de référence" créant ainsi le concept de "médicaments biosimilaires". Ce concept repose sur un développement "allégé" du biosimilaire, qui doit établir, au moyen d'études de comparabilité, la similarité de celui-ci avec la référence, en termes de qualité, sécurité et efficacité.

Si pour les médicaments chimiques génériques la substitution s'impose de droit, il n'en est pas de même pour les biosimilaires qui ne sont pas inscrits sur les listes de génériques substituables, car par définition les biosimilaires ne remplissent pas les conditions figurant dans la définition des médicaments génériques. La décision d'interchanger un médicament de référence par son biosimilaire repose sur un acte thérapeutique mettant en jeu le patient et la typologie de sa maladie, les caractéristiques du médicament et les circuits particuliers de distribution de ces produits. De fait, la complexité de la fabrication et les coûts d'investissement pour la commercialisation des biosimilaires ne sont pas du même niveau que pour les génériques.

L'ouvrage aborde ici le cadre juridique et réglementaire, analyse le contexte des médicaments de biotechnologie et de biologie, leurs conditions d'enregistrement, apporte des éclairages sur la problématique du post-AMM sans oublier les coûts financiers engendrés qui doivent être discutés.

Il s'adresse en priorité aux médecins prescripteurs et aux pharmaciens hospitaliers, mais aussi à l'ensemble des acteurs de santé désireux de mieux comprendre l'émergence de ces nouveaux médicaments dans la perspective de leur prescription et de leur utilisation.

• Caractéristiques des biosimilaires
• Du concept biosimilaire à l'AMM
• Immunogénicité
• Substitution et interchangeabilité
• Les G-CSF : le point de vue du médecin onco-hématologue
• Le point de vue du médecin oncologue
• Biosimilaires : quelques aspects de gestion des coûts et des risques

Planter le décor pour les biosimilaires

Les médicaments biologiques, y compris les médicaments issus

de la biotechnologie (souvent appelés « produits biologiques »), détiennent

un record impressionnant dans le traitement de nombreuses

maladies graves et leur marché augmente plus vite que l’ensemble des

produits pharmaceutiques. L’insuline produite à partir des techniques

de recombinaison de l’ADN fut la première protéine thérapeutique

à être approuvée. Elle pénétra le marché américain en octobre 1982

puis obtint son autorisation de mise sur le marché en Europe. Cet

événement créa un « climat de ruée vers l’or » et les progrès dans la recherche

et le développement de ces médicaments innovateurs prirent

un essor significatif. Actuellement, plusieurs centaines de produits

biologiques (dans le sens large du terme) ont été approuvés en Europe

et aux États-Unis, et le nombre de demandes d’autorisation de mise

sur le marché n’a cessé de croître. Cependant, la recherche et le développement

des produits médicaux dérivés de la biotechnologie est

onéreuse, y compris le travail considérable consacré à définir et maintenir

un processus de fabrication bien contrôlé. Pour cette raison, le

traitement des patients devient coûteux, ce qui représente un fardeau

pour les plans d’assurance santé et pourrait aussi limiter l’accès des

patients à ces médicaments. L’expiration imminente des brevets et/ou

de la protection des données des premières biothérapeutiques innovantes

a apparemment créé un autre « climat de ruée vers l’or » avec

un travail sur des « versions génériques » de produits « similaires » à

l’original, dépendant en partie, pour l’obtention de leur patente, des

données des produits d’origine. Comme nous l’apprendrons dans cet

ouvrage, le terme « générique » ne peut pas être utilisé pour les produits

biologiques qui ne sont que des « versions copiées » des produits autorisés.

La principale raison est la complexité des structures

et des procédés de fabrication des produits biologiques. Même avec

les méthodes physicochimiques et biologiques de pointe, dont la sensibilité

est très élevée, on ne peut conclure que le produit d’origine et

sa version copiée sont « essentiellement similaires » ou même « identiques

». Il peut y avoir des différences infimes qui peuvent avoir un

impact considérable sur le comportement non clinique et clinique,

comme l’innocuité ou l’efficacité. C’est la raison pour laquelle le

terme « biogénérique » est obsolète et un autre terme, notamment

« médicament biologiquement similaire » ou « biosimilaire » comme

plus employé dans le jargon, a été créé.

L’octroi des autorisations de mise en vente des biosimilaires est

devenue une réalité en Europe depuis que le comité scientifique

des médicaments à usage humain (CHMP) de l’Agence européenne

des médicaments (EMEA) a établi un cadre régulateur pour faciliter

le développement des médicaments biologiquement similaires

et a émis en 2006, une opinion favorable pour deux biosimilaires

(les hormones de croissance Omnitrope® et Valtropine®). Plusieurs

aspects de ce cadre et de son application seront discutés dans cet

ouvrage. Quoique l’autorisation des premiers biosimilaires ait été un

premier pas pour les autres produits suivant un parcours « biosimilaire

», une telle approche a ses limites car les essais cliniques sont

toujours requis et un parcours de type « générique » n’est pas encore

possible. Cependant, certains aspects généraux sont déjà clairs :

– les directives pour le développement des produits biosimilaires

peuvent être mises en oeuvre ;

– plusieurs aspects de « l’exercice de comparabilité » que les instances

régulatrices connaissent bien avec les modifications dans

le procédé de fabrication, sont applicables et pourraient déjà être

immédiatement appliqués ;

– comme démontré dans le cas de la Valtropine®, l’utilisation de

différentes cellules hôtes pour le produit biosimilaire et le comparateur

est possible en principe et ;

– bien que requis, le programme clinique pourrait être écourté par

rapport à un programme de développement complet et a pour

but principal d’établir la « similarité ».

Les grandes lignes pour le développement des médicaments biosimilaires

dans l’Union européenne comprennent :

– la démonstration de biosimilarité en termes de qualité, de sécurité

et d’efficacité par rapport à un produit de référence autorisé

dans l’UE. Ainsi, tous les essais importants doivent être strictement

comparatifs et le même produit de référence doit être utilisé

tout au long du programme de développement ;

– l’utilisation d’un modèle d’étude « sensible » (là aussi, les patients

sont inclus, voir ci-dessous) capable de détecter d’éventuelles différences

entre le biosimilaire et le produit de référence ;

– la démonstration d’une efficacité équivalente plutôt que non inférieure,

car cette dernière n’exclut pas la possibilité d’une efficacité

supérieure (seul un essai « d’équivalence » peut, a priori, établir

une « similarité »).

Ce dernier point fait partie des questions les plus fréquemment

posées. Que se passe-t-il lorsque le biosimilaire est effectivement plus

efficace que le médicament de référence ? N’est-ce pas mieux pour le

patient ? Cependant, la réponse est claire : une efficacité supérieure,

d’une part, contredirait l’hypothèse de similarité, et pourrait donc

empêcher l’extrapolation à d’autres indications du produit de référence,

particulièrement celles nécessitant des dosages différents ; elle

pourrait, d’autre part, impliquer des problèmes de sécurité, car s’il se

révélait plus puissant, le produit pourrait aussi être plus « efficace » de

façon indésirable et des problèmes d’innocuité pourraient surgir avec

la/les dose(s) recommandé(es) du produit de référence, particulièrement

pour les médicaments ayant un indice thérapeutique limité.

Dans le cas où la similarité avec le produit de référence a été démontrée

de façon convaincante pour une indication clé, l’extrapolation

des données d’efficacité et d’innocuité à d’autres indications du produit

de référence, non étudiées pendant le développement, pourrait

s’avérer possible, si justifiée sur le plan scientifique. Souvent, cela

n’est pas aussi simple, car plusieurs éléments essentiels doivent alors

être réunis, tels que l’implication du/des même(s) mécanisme(s)

d’action pour chaque indication, ou par exemple, l’implication

du/des même(s) récepteur(s) médiateur(s) de ce(s) mécanisme(s)

d’action(s). C’est un aspect qui sera repris dans cet ouvrage.

Il est évident que, même si une diminution de l’inventaire des données

est possible pour un biosimilaire, l’inventaire des données en

préautorisation est quand même considérable. Le dossier CMC

(chimie, production et contrôle), également appelé dossier « qualité

» dans le jargon des instances régulatrices est même plus exigeant

lorsqu’il s’agit d’un développement « autonome » d’un nouveau

médicament biologique. Premièrement, un dossier qualité complet

doit être fourni afin de satisfaire les normes de l’instance régulatrice

au même titre qu’un médicament biologique original. Ajouté à cela,

un exercice de comparabilité détaillé au produit de référence, concernant

la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux est

nécessaire et représente une condition additionnelle, exclusive aux

biosimilaires. De même, des données sur l’efficacité et la sécurité sur

l’humain sont toujours nécessaires, mais – et cet aspect est au coeur

du développement d’un biosimilaire – à un degré moindre pour le

développement d’un médicament original. C’est là, et avec la possibilité

d’omettre certains essais non cliniques normalement nécessaires

pour une substance originale, que se trouve la possibilité de

réduire considérablement le coût de développement. L’importance

de la diminution des données au cours des essais non cliniques et

cliniques dépend de plusieurs considérations, notamment du niveau

de précision du caractère de la molécule par des méthodes d’analyse

de pointe, des différences observées entre le biosimilaire et le produit

de référence, et enfin de l’expérience clinique acquise avec le produit

de référence et/ou la classe de la substance.

La difficulté rencontrée par les développeurs de biosimilaires est

qu’il n’y a généralement pas d’accès direct aux données propriétaires

des sociétés créatrices. Le développeur d’un biosimilaire doit alors se

procurer le médicament dans une pharmacie, purifier la substance

médicamenteuse et développer un procédé afin de pouvoir fabriquer

le biosimilaire ; en d’autres termes, le développement d’un biosimilaire

nécessite la mise en place d’un nouveau procédé de fabrication

en partant de zéro. Si le cadre européen des biosimilaires avait exigé

un procédé de fabrication identique à celui des produits d’origine,

les programmes de développement des biosimilaires auraient automatiquement

été rendus difficiles, voire même impossibles. Il

est mentionné, dans les directives respectives sur les biosimilaires1

qu’« il n’est pas attendu que les attributs de qualité du similaire biologique

soient identiques à ceux des médicaments de référence ».

Cela découle du fait que le produit biotechnologique est défini selon

son mode de fabrication, y compris toutes les impuretés liées aux

procédés et au produit, les microhétérogénéités, les excipients, etc.

(« le procédé détermine le produit » ou « le procédé est le produit »).

Comme la méthode de fabrication des médicaments biologiques est

complexe, il peut y avoir de légères différences de la substance active

entre la référence biologique et le biosimilaire ; cependant, la signification

de « légères différences » sera malheureusement liée à une

décision au cas par cas, basée sur les données et diverses considérations

telles que la complexité de la molécule en question, la variabilité

inhérente connue comparée au médicament de référence, un

éventuel impact clinique, etc. On peut facilement admettre qu’un

produit biologique est donc plus que la seule substance active et qu’il

comprend aussi les impuretés mentionnées précédemment, etc. De

1 (Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology-

Derived Proteins as Active Substance: Quality Issues CHMP/49348/05)

« légères différences » peuvent avoir un impact important, mais en

théorie, certaines différences (par exemple en impuretés), peuvent

par ailleurs n’avoir aucun impact.

Alors, comment résoudre ce problème et établir la biosimilarité ?

Premièrement, il faut créer un important support de données de

pointe issues de la chimie, de la fabrication et du contrôle (« données

de qualité ») qui pourra non seulement satisfaire les pharmacopées,

mais être aussi strictement comparatif au produit de référence. Cela

sert de base pour diminuer les exigences en matière de données non

cliniques et cliniques. En ce qui concerne les données cliniques, il

existe au moins une différence essentielle dans les programmes de

développement clinique concernant les développements « autonomes

», tels que les produits biologiques ayant un mécanisme d’action

original, et cette différence conceptuelle est parfois difficile à accepter

par les cliniciens. Le but d’un programme de développement

de biosimilarité n’est pas d’établir des bénéfices pour le patient ; le

produit de référence les a déjà établis depuis des années. Le but d’un

programme de développement de biosimilarité est d’établir une biosimilarité

et s’il y a des différences cliniques pertinentes, d’utiliser un

modèle clinique pertinent. En fait, les patients sont, dans ce cas, assimilés

à des « modèles » pour établir la similarité. Cela signifie que

la conception de l’essai (y compris le critère d’évaluation primaire,

le critère d’évaluation secondaire, le choix des patients, etc.) peut

suivre une philosophie différente de celle de la substance originale.

Par exemple, pour une indication clinique pouvant présenter différents

stades de gravité, il serait peu judicieux d’inclure des patients

présentant les différents stades de la maladie. Sil se produisait – en

dépit d’une répartition aléatoire et/ou d’une stratification – une distribution

inégale de ces nombreux facteurs tels que des anamnèses

différentes, des prétraitements différents, des présentations de la

maladie au moment de l’entrée dans l’essai différentes, etc., les différences

entre deux bras comparant le médicament biologique et le

biosimilaire pourraient être difficiles à interpréter ; une différence

perçue peut-elle être attribuée à une différence au niveau des molécules

? Et dans ce cas, que conclure si on ne retrouve pas de différences

mesurables sur le plan analytique ? Ou bien, peut-on expliquer

les différences enregistrées par les différences entre les patients

des groupes ? En d’autres termes, en ne se concentrant pas sur une

population homogène de patients, il peut se faire que le critère d’évaluation

mesure les différences dans la présentation de la maladie au

lieu de mesurer les différences entre les molécules. De même, en suivant

cette philosophie, le critère d’évaluation clinique le plus sensible

serait plus pertinent qu’un critère qui évaluerait le bénéfice clinique.

Actuellement, les anticancéreux biologiques possédant un mécanisme

d’action cytotoxique ne sont toujours pas autorisés en tant que

biosimilaires ; néanmoins, des discussion futures devront éclaircir le

choix du critère d’évaluation pour de tels scénarios. Doit-il être un

critère d’évaluation plus sensible et mesurable, comme le taux de réponse

tumorale, ou doit-il être un critère d’évaluation clinique plus

pertinent, comme la survie globale des patients cancéreux ? Le taux

de réponse tumorale ne mesure que l’activité du médicament et non

pas le bénéfice qu’en tire le patient. Par ailleurs, une substance hautement

active qui donne un taux élevé de réponse tumorale peut aussi

être considérablement toxique et ainsi réduire la survie, ce qui évidemment

n’est pas un bénéfice pour les patients tout en remplissant

les conditions du critère « taux de réponse tumorale ». Par conséquent,

pour les nouvelles substances, un critère d’évaluation de bénéfice

associé au temps est généralement recherché, par ex., la survie

globale. Cependant, on peut plaider que le bénéfice de survie a déjà

été établi depuis des années par le produit original et que pour le biosimilaire

il n’est pas nécessaire de répéter cette même évaluation. De

telles considérations sont toujours sujettes à des débats passionnés.

Depuis que les biosimilaires sont devenus une réalité, les développeurs

étendent leurs recherches vers des molécules plus complexes

– y compris les anticorps monoclonaux qui sont bien plus

complexes que les biosimilaires autorisés actuels (comme les hormones

de croissance). Il est temps de discuter de l’état actuel des

connaissances en produisant un ouvrage condensé contenant tous

les aspects pertinents relatifs à ce sujet. Je suis certain que cet ouvrage

n’intéressera pas seulement les développeurs de biosimilaires ou les

instances régulatrices – je suis persuadé que les médecins aussi, qui

sont les « utilisateurs » de biosimilaires, doivent savoir comment les

biosimilaires sont conçus et développés, car ils sont tout à fait différents

des génériques, ce qui a des répercussions cliniques certaines.

Christian K. Schneider

Président CHMP Working Party on Similar Biological (Biosimilar)

Medicinal Products Working Party (BMWP), European Medicines

Agency, Londres, Royaume Uni.

Paul-Ehrlich-Institut, Federal Agency for Sera and Vaccines,

Langen, Allemagne.

Twincore Centre for Experimental and Clinical Infection Research,

Hanovre, Allemagne.